De Bruyne hóf feril sinn hjá belgíska félaginu KRC Genk og komst upp á sjónarsviðið með því að hjálpa liðinu að vinna belgíska atvinnumannameistaratitilinn tímabilið 2010-11. Hann gekk til liðs við Chelsea árið 2012, var á láni hjá Werder Bremen og flutti síðar til VfL Wolfsburg árið 2014, þar sem hann setti stoðsendingamet í Bundesligunni og var valinn knattspyrnumaður ársins í Þýskalandi árið 2015.
Árið 2015 skrifaði De Bruyne undir samning við Manchester City í-áhugaverðri félagaskipti og fór á blóma ferilsins. Í meira en áratug með „Citizens“ lék hann 285 leiki, skoraði 72 mörk og gaf 119 stoðsendingar í úrvalsdeildinni, og festi sig í sessi sem einn af dugustu leikmönnum í sögu deildarinnar. Hann hjálpaði City að vinna 19 stóra titla, þar á meðal sex úrvalsdeildartitla, einn UEFA meistaradeildarbikar og tvo FA bikara, og kláraði sögulegan þrennu á tímabilinu 2022-23.
Í apríl 2025 tilkynnti De Bruyne að hann myndi yfirgefa Manchester City í lok tímabilsins og ganga til liðs við Napoli sem frjáls umboðsmaður það sumar. Hann lagaði sig óaðfinnanlega að Serie A og varð fljótt tengiliður liðsins og skoraði fjögur mörk í fyrstu átta leikjum sínum. Á alþjóðlegum vettvangi hefur hann leikið 115 landsleiki fyrir Belgíu, skorað 36 mörk og spilað lykilhlutverk í þriðja-sæti liðsins á HM 2018 og unnið sér inn sæti í besta leik liðsins.
Alls-glæsileiki De Bruyne-einkennist af „guðs auga“ sendingu hans, jafnvægi á tvífóta hæfileika og æðruleysi í há-pressustundum-hefur séð hann tvisvar unnið PFA-leikmann ársins og þrisvar verðlaunin fyrir miðvallarleikmenn í ensku úrvalsdeildinni. Þrátt fyrir að hafa barist við meiðsli undanfarin ár hefur hann haldið úrvalsstigi sínu og haldið áfram að eta nafn sitt inn í fótboltaþjóðsöguna.
